РЕФЕРАТ

ЗНАЧЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ В ЛЕЧЕНИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА


ВУЗ - СахГУ
Объем работы - страниц формата A4
Год защиты - 2017

Оформите предварительный заказ, чтобы узнать стоимость работы.


СОДЕРЖАНИЕ:

ВВЕДЕНИЕ
Медицинская генетика изучает роль наследственности в болезнях человека. Она занимается и «чисто» наследственными болезнями, имеющими только генетические причины, и болезнями с наследственным предрасположением, в происхождении которых наследственность участвует наряду с другими причинами. С одной стороны, медицинская генетика является составной частью более широкой науки — генетики человека. С другой — это область практической медицины: врачи-генетики работают в медико-генетических консультациях и в некоторых других медицинских учреждениях.
Наследственные болезни в истории человечества были всегда. Число больных с некоторыми наследственными болезнями стало больше, но это связано с общими успехами медицины, благодаря которым больные чаще выживают и дольше живут, а не с тем, что они рождаются чаще. «Новых» наследственных болезней тоже нет: просто некоторые в силу их редкости раньше не были известны или не ассоциировались с генетическими.
По числу хромосом и генов, по местоположению генов в хромосомах люди одинаковы (если речь не идет о хромосомных болезнях), но различные варианты одних и тех же генов и их сочетаний чрезвычайно разнообразны, отсюда генетическое разнообразие людей — от индивидуального до расового. Каждый ген имеет определенную программу своей работы: хотя в каждой клетке присутствуют все гены, они по-разному действуют в клетках разных органов, в разное время «включаются» и «выключаются»: некоторые активны лишь во внутриутробном периоде, другие начинают работу во время полового созревания, третьи активнее в период старения.
Пренатальная диагностика - это раздел медицинской генетики, включающий в себя раннюю диагностику, профилактику и лечение наследственных и врожденных заболеваний. На сегодняшний день такая диагностика имеет огромное значение в акушерстве.
По данным Всемирной организации здравоохранения, около 2,5% новорожденных появляются на свет с различными пороками развития. При этом 1,5-2% из них обусловлены преимущественно неблагоприятными экзогенными факторами (так называемыми тератогенами), а остальные имеют преимущественно генетическую природу. Среди экзогенных причин пороков развития следует упомянуть биологические (инфекционные заболевания: краснуха, герпес, токсоплазмоз, хламидийная инфекция, цитомегаловирусная инфекция), физические (все виды ионизирующего излучения, радионуклиды), химические (все противоопухолевые препараты, гормональные препараты, наркотические вещества).
Генетические факторы пороков развития отражают так называемый общий генетический груз популяции, который проявляется более чем у 5% населения планеты. Примерно 1% генетического груза приходится на генные мутации, 0,5% - на хромосомные мутации, около 3-3,5% соответствует болезням с выраженным наследственным компонентом (сахарный диабет, гипертония, астма, псориаз, эпилепсия, шизофрения, хронический алкоголизм, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, некоторые опухоли).
Около 40-50% ранней младенческой (перинатальной) смертности и инвалидности с детства обусловлены наследственными факторами. Решающая роль в ранней диагностики врожденных и наследственных болезней принадлежит институтам медико-генетической службы.
Задачи ПД как одного из разделов медико-генетической службы включает:
1. Предоставление будущим родителям исчерпывающей информации о степени риска рождения больного ребёнка.
2. В случае высокого риска предоставление информации о возможности прерывания беременности и последствия принятого родителями решения — родить больного ребенка или прервать беременность.
3. Обеспечение оптимального введения беременности и ранней диагностики внутриутробной патологии.
4. Определение прогноза здоровья будущего потомства.

МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ
Пренатальная диагностика (ПД) наследственных и врожденных болезней - сравнительно новое направление медицинской генетики, возникшее в 80-х годах XX века на стыке таких клинических наук, как акушерство, гинекология, неонатология, медицинская генетика, с одной стороны, патофизиология, биохимия, цитогенетика, молекулярная биология, генетика человека - с другой.
На современном этапе развития пренатальная диагностика приобретает очертания самостоятельного научного направления со своими задачами, методами и предметом исследования. Предметом (объектом) научного изучения ПД является зародыш человека на разных этапах внутриутробного развития. Методы, применяемые в ПД, целесообразно разделить на непрямые, когда объектом исследования является беременная женщина, и прямые, когда исследуется сам плод. Последние могут быть инвазивными (оперативными) и неинвазивными (табл.1).


Таблица 1.
Основные методы оценки состояния плода в пренатальной диагностике врожденных наследственных заболеваний
1. Непрямые методы (обследование беременной):
1.1. Акушерско-гинекологические;
1.2. Медико-генетические (генеалогические, цитогенетическне, молекулярно-биологические);
1.3. Бактериологические, серологические;
1.4. Биохимические (скринируюшие тесты на α-фетопротеин, эстриол, хорионический
гонадотропин и др.)
2. Прямые методы:
2.1. Неинвазивные (ультразвуковое сканирование, электрокардиография, рентгенография и др.)
2.2. Инвазивные
2.2.1.Хорионбиопсии (8—10 недели беременности)
• трансвагинальная,
• трансабдоминальная

2.2.2. Плацентоцентез (׀׀-й триместр беременности)
2.2.3. Амниоцентез (ранний — 1-й триместр, 12—14 н. б.; общепринятый — ׀׀-й триместр, 18—20 н. б.)
2.2.4. Кордоцентез — ׀׀-й триместр, 20—24 н.б.
2.2.5. Фетоскопия
2.2.6. Биопсия тканей плода (печень, селезенка, кожа, мышцы и др

Непрямые методы пренатальной диагностики
Следует отметить, что основное назначение непрямых методов - отбор женщин групп высокого риска для дальнейшего углубленного наблюдения. Наряду с бактериологическими исследованиями на скрытые инфекции и акушерско-гинекологическим осмотром важная роль принадлежит медико-генетическому консультированию. При этом уже на уровне женских консультаций женщина может получить информацию о том, относится она или нет к группам высокого риска рождения больного ребенка.
Основные показания для направления беременной на ПД во всем мире примерно одинаковы. Они включают: 1) возраст женщины старше 35-38 и особенно – старше 40 лет (в России по приказу Минздрава 1993 года - старше 39 лет); 2) наличие не менее двух самопроизвольных выкидышей (абортов) на ранних сроках беременности; 3) наличие в семье ребенка или плода от предыдущей беременности с болезнью Дауна, другими хромосомными болезнями, с множественными врожденными пороками, семейное носительство хромосомных перестроек; 4) многие моногенные заболевания, ранее диагностированные в семье или у ближайших родственников; 5) применение перед и на ранних сроках беременности ряда фармакологических препаратов; 6) перенесенные вирусные инфекции (гепатит, краснуха, токсоплазмоз и др.); 7) облучение кого-нибудь из супругов до зачатия.

Биохимический скрининг

Стандартными и полезны для сведения не только врачам, но и всем женщинам детородного возраста, важная роль принадлежит исследованию маркерных эмбриональных белков в сыворотке крови матери, таких, как α-фетопротеин (АФП), хоральный гонадотропин (ХГЧ), свободный эстрадиол и некоторые другие. Все эти белки являются эмбрионспецифичными, то есть продуцируются клетками самого плода или плаценты и поступают в кровоток матери, причем их концентрация в сыворотке крови беременных меняется в зависимости от срока беременности и состояния плода. АФП — основной компонент фетальной сы¬воротки на ранних стадиях беременности. Структурно схожий с альбумином белок вырабатыва¬ется желточным мешком и печенью плода. Бе¬лок экскретируется в амниотическую жидкость с мочой плода, проникает в кровь матери через плаценту и всасывается через плодные оболочки. Динамика изменения концентрации АФП в крови матери в зависимости от срока беременности представлена на рис.1. Белок вы¬является в крови матери, начиная с 5—6 недель. Открытые дефекты заращения невральной труб¬ки (ДЗНТ) ведут к излитию фетальной жидкости в амниотическую полость, вследствие чего резко возрастает концентрация АФП в крови матери. Поэтому повышение уровня АФП в материнской сыворотке во 2-м триместре беременности с высокой степенью вероятности указывает на наличие ДЗНТ у плода. Существенные повышения





Рис.1. Изменение АФП в зависимости от срока беременности

уровня АФП в крови матери наблюдаются также при других патологических состояниях плода (гастрошизис, аномалии почек), угрозе прерывания беременности и пр. В то же время в 30% случаев хромосомных нарушений у плода (болезнь Дауна (БД)) уровень АФП в диагности¬ческие сроки (15—20-я недели беременности) оказывается сниженным.
ХГ — гликопротеин состоящий из двух субъеди¬ниц — альфа и бета. Белок секретируется клетками трофобласта. ХГ выявляется в сыворотке крови женщины, начиная с 10—12 дня после оп¬лодотворения, т.е. на 3—5 день после имплантации. Его концентрация быстро нарастает и дости¬гает максимума к 8—10 неделям беременности. Динамика уровня ХГ в зависимости от срока бе¬ременности приведена на рис.2. Уровень ХГ при синдроме Дауна (трисомия хромосомы 21)у плода обычно повышается, а при трисомии хро¬мосомы 18 (болезнь Эдвардса) — снижается.
НЭ — продуцируется фето-плацентарным комплексом. Дегидроэпиандростерон (ДГЭАС) превращается в альфа-гидрокси-ДГЭАС в пече¬ни плода и затем в эстриол в плаценте. Эстриол проникает в материнский кровоток, где можно определить концентрацию его неконъюгирован ной формы. Именно этот компонент имеет фетальную природу, и по его концентрации в сы¬воротке крови беременной можно судить о состоянии плода. В норме уровень НЭ нарас¬тает от 4 нмоль/л в 15 недель беременности до 40 нмоль/л к родам.



Рис.2. Изменение ХГ в зависимости от срока беременности



Во всех развитых странах проводится скринирование всех беременных женщин на содержание этих белков с целью выявления женщин с высоким риском рождения детей с врожденными и наследственными пороками. Проведенное в оптимальные сроки (15-16-недельной беременности) с использованием трех тест-систем исследование позволяет выявить до 80% плодов с дефектами развития внутренних органов и до 65% - с хромосомными болезнями (например, с болезнью Дауна, популяционная частота которой составляет 1 на 600-650 новорожденных). Естественно, что столь высокая эффективность и соответственно экономическая рентабельность (стоимость содержания одного ребенка с болезнью Дауна в течение года в американском специнтернате оценивается в 40-50 тыс. долл. США) скринирующих программ могут быть достигнуты только при условии массового скрининга всех беременных с использованием компьютерных программ подсчета риска.
Схема обследования беременных для выделения групп высокого риска пороков развития (прежде всего ДЗНТ) или хромосомных нарушений приведена на табл. 2.

Табл. 2. Схема скрининга беременных на содержание α-фетопротеина и хорионического гонадотропина в крови матери во втором триместре беременности



При использовании «тройного теста» в сыворотке крови беременной определяют уровень АФП, ХГ и НЭ. Чаще используют в качестве маркеров хромосомных наруше¬ний два белка — АФП и ХГ, так как тест-системы на НЭ обычно содержат радиоак¬тивную метку и их применение ограничено наличием изотопного блока. Уровень выявляемости хромосомных нарушений при ис¬следовании двух белков и экстриола по сравнению с определением двух маркер¬ных белков повышается на 4—5%.
Следует иметь ввиду, что самой распространенной причиной ложноположительных результатов скрининга бывает неверный подсчёт срока беременности, поэтому при несоответствии уровня белка в норме необходимо, в первую очередь, уточнить срок беременности с помощью
УЗИ.


Прямые методы пренатальной диагностики
Основным прямым неинвазивным методом является метод УЗ-сканирования. Значение этого метода в связи с его высокой эффективностью выявления врожденных пороков, безвредностью для плода и матери трудно переоценить.
Другие неинвазивные прямые методы (рентгенография, электрокардиография) в настоящее время применяются крайне редко и только для решения специальных вопросов ПД.

УЗ-сканирование плода (У3-диагностика)

Исследование состояния плода с помощью ультразвукового аппарата является одним из ос¬новных методов ПД (рис.3). УЗ исследование позволяет выявить 80—98% плодов с анатомическими по¬роками и в настоящее время широко использу¬ется в нашей стране для скрининга патологии беременности. Метод особенно информа¬тивен на сроке 18—20 недель беременности.
К сожалению, он малоинформативен при хромосомных и особенно моногенных заболеваниях, для диагностики которых необходимо использовать клетки самого плода или его провизорных органов (плаценты, оболочек), получаемых под контролем УЗ оперативными методами.


Рис.3. УЗИ




Инвазивные (оперативные) методы пренатальной диагностики

Под инвазивными методами ПД следует понимать внутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного анализов.


ДРОБЛЕНИЕ (1-7-й день беременности)
БЛАСТУЛЯЦИЯ (7-20-и день беременности)


ОРГАНОГЕНЕЗ (20-60-й день беременности)
НАЧАЛО ПЛОДНОГО ПЕРИОДА (I триместр беременности) ПЛОДНЫЙ ПЕРИОД (II триместр беременности)

Рис. 4. Стадии внутриутробного развития и мето¬ды получения плодного материала: а — микрохирур¬гия дробящейся яйцеклетки; 6 — трансабдоминальная хорионбиопсия; в — трансабдоминальный пла-центоцентез, амниоцентез, кордоцентез



Зародыш человека доступен для исследова¬ний, а значит, и для диагностики практически на любой стадии развития (рис. 3). Так, в настоящее время реально доступны исследованию зародыши человека доимплантационных стадий развития, то есть в течение первых 7 дней после оплодотворения.
Выбор инвазивного метода определяется сро¬ком беременности, показаниями к его проведе¬нию, инструментальной и методической осна¬щенностью центра ПД, а также квалификацией акушера-оператора.
Широко используются трансабдоминальная аспирация ворсин хориона/плаценты, амниоцентез и кордоцентез. Риск послеоперационных осложнений при этих процедурах, согласно нашим данным, составляет 3,2%
Достаточно полная информация о кариотипе зародыша, биохимических и генотипических особенностях его клеток может быть получена только на основании соответствующих исследований непосредственно тканей самого плода или его провизорных органов (плаценты, хориона). Анализируя молекулярными или цитогенетическими методами полярные тельца или изолированные клетки (бластомеры) дробящихся зародышей, полученных в результате искусственного оплодотворения вне организма матери, можно с достаточной уверенностью определить пол плода (что важно при наличии в семье заболеваний, сцепленных с Х-хромосомой), а также провести молекулярную диагностику некоторых распространенных наследственных заболеваний (муковисцидоз, гемофилия, синдром фрагильной Х-хромосомы). В передовых западных центрах такая доимплантационная диагностика уже проводится и зарегистрированы случаи рождения здоровых детей после такой процедуры. Вместе с тем во многих медико-генетических центрах широко применяются инвазивные методы получения плодного материала как в первом, так и во втором триместре беременности. Существенно, что именно в России еще в 1979 году В.С. Розовским и В.А. Бахаревым были выполнены одни из первых в мире хорионбиопсий (получение ткани плаценты, или ворсинчатой оболочки плода) с целью пренатальной диагностики, которые, однако, не получили распространения. Только в 80-х годах с появлением высокоразрешающих УЗ-аппаратов инвазивные методы забора плодного материала стали широко применяться.
Дальнейший прогресс в области инвазивных методов может касаться отработки методов биопсии других органов плода (мышц) и, наконец, решения проблемы получения клеток плода, флотирующих в крови матери. Выделение в достаточном количестве таких клеток из периферической крови матери открывает возможность кариотипирования плода и ДНК-диагностики генных болезней без инвазивных вмешательств. Активные исследования в этом направлении ведутся в передовых диагностических центрах США, Западной Европы, а также в России.

Диагностика хромосомных болезней
На долю всех ПД, связанных с хромосомной патологией, приходится основная часть (около 80-85%) женщин групп высокого риска, направляемых на ПД с применением инвазивных методов. Именно поэтому такое внимание уделяется разработке удобных, эффективных и надежных методов хромосомного (цитогенетического) анализа клеток плода. Методически наиболее удобными для диагностики хромосомных болезней у плода являются 10-12-я недели беременности, когда в случае необходимости возможно проведение медицинского аборта. Хромосомные препараты из ворсин хориона (плаценты) прямым методом готовят до 19-20-й недель беременности, а на более поздних сроках предпочитают их получать из культивируемых лимфоцитов пуповинной крови. Кариотипирование культивированных клеток амниотической жидкости возможно на 13-21-й неделях беременности.
Число хромосомных нарушений, выявляемых на ранних сроках беременности (первый триместр) существенно выше, чем во втором. По обобщенным мировым данным, эффективность ПД хромосомных болезней в среднем составляет 5%, причем более половины всех хромосомных нарушений приходится на избыток хромосомы 21 - болезнь Дауна.
Дальнейший прогресс в направлении ПД хромосомных болезней, будет достигнут на пути широкого привлечения методов и приемов молекулярной цитогенетики, которые позволяют проводить диагностику числовых нарушений даже на ядрах неделящихся клеток и более детально анализировать структурные перестройки хромосом.

ДНК-диагностика генных болезней
Число моногенных болезней, доступных молекулярной диагностике, уже превышает 1000 и продолжает быстро увеличиваться. Созданы и постоянно совершенствуются все новые эффективные и достаточно универсальные методы ДНК-диагностики, такие, как метод полимеразной цепной реакции (ПЦР), автор которой - американский ученый Кэй Муллис отмечен Нобелевской премией 1994 года, метод блот-гибридизации, увековечивший имя его создателя Эд. Саузерна (1975 год), и методы ДНК-секвенирования (анализ первичной последовательности нуклеотидов в цепочке ДНК), разработанные П. Сэнджером.
ДНК-методы позволяют не только диагностировать генные болезни, но и выявлять бессимптомных гетерозиготных носителей мутаций и, таким образом, вести эффективную профилактику болезней в семьях высокого риска.
В целом проблему ДНК-диагностики генных болезней, равно как и хромосомных, считают принципиально решенной. Ее дальнейший прогресс может касаться не только увеличения числа диагностируемых болезней, но и переноса основной тяжести исследований в ранний постнатальный период для скринирования новорожденных на предрасположенность к мультифакториальным (полигенным) заболеваниям, таким, как атеросклероз, ишемия сердца, диабет, некоторые опухоли и нервно-психические заболевания.


ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Оценивая состояние пренатальной диагностики в мире и России можно с уверенностью констатировать решающий прогресс в этой быстро развивающейся области медицинской генетики:1) эффективное УЗ-скринирование беременных женщин; 2) проблему забора плодного материала на всех сроках беременности; 3) эффективное выявление женщин групп высокого риска рождения детей с пороками развития; 4) проблему эффективных методов диагностики хромосомных и генных болезней у плода.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Баранов В.С. Пренатальная диагностика и генетика развития человека// Вест.Росс.Асс. акушеров-гинекологов.- 1997-№3. 44-46с.
2. Бочков Н.П. Клиническая генетика. М.: Медицина, 1997-286 с.
3. Вельтищев Ю.П. Клиническая генетика: Значение для педиатрии, состояние и перспективы // Материнство и детство. 1992. № 8/9. 4-11с.
4. Горбунова В.Н. Введение в молекулярную диагностику и генотерапию наследственных заболеваний. СПб.: Спецлитература, 1997-286 с.
5. Медицинская Лабораторная Диагностика (программы и алгоритмы). Справочник С.-П., Интермедика, 2001-544с.





Подобные готовые работы:

ЗНАЧЕНИЕ ДИАГНОСТИКИ В ЛЕЧЕНИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА

Методы диагностики организационных культур

Экспертная ситсма диагностики неисправностей....

Методы диагностики систем управления

Методы диагностики организационных культур

Проблемы диагностики организационной культуры

Методы диагностики организационной культуры в компании

Совершенствование экономической диагностики в управлении финансами предприятия.

Диагностики банкротства и механизмов финансовой стабилизации компании.

Совершенствование экономической диагностики в управлении финансами предприятия.

Разработка методики диагностики домашних компьютерных сетей.

Организация эксплуатации и диагностики состояния выделенных линий

Особенности дифференциальной диагностики стертой формы дизартрии и дислалии

Совершенствование методов анализа и диагностики финансово-хозяйственной деятельности предприятия

Сравнительный анализ методов диагностики экономического состояния неплатежеспособной организации (на примере)